Ароматические гетероциклы представляют собой плоские циклические системы, содержащие вместо одного или нескольких атомов углерода, атомы кислорода, серы, азота. Ароматическими их называют вследствие того, что они удовлетворяют всем критериям, присущим любой ароматической системе, а именно:

· Система является циклической

· Цикл является плоским

· Имеется сопряжение по всему циклу, то есть возможность беспрепятственной делокализации любого из p-электронов по всей системе, благодаря наличию негибридизованных р-орбиталей

· Число делокализованных p- электронов, участвующих в сопряжении, отвечает, согласно правилу Хюккеля, проявлению ароматических свойств, а именно, равно 4n+2, где n- любое натуральное число, включая 0.

Среди ароматических гетероциклических соединений наиболее широко распространены и, соответственно, представляют наибольший интерес, пяти- и шести-членные гетероциклы, включающие в своем составе азот, серу и кислород, а также эти же системы, конденсированные с бензольным кольцом.

К пятичленным циклическим системам с одним гетероатомом относятся: пиррол, фуран и тиофен:

Из пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомами наибольший практический интерес представляет имидазол.

К конденсированным с бензольным кольцом пятичленным гетероциклам относятся: 2,3- бензопиррол (индол, I), 3,4-бензопиррол (изоиндол, II), бензимидазол(III), бензофуран(IV) и 2,3-бензотиофен(V):

Наиболее важными из шестичленных гетероциклов являются: пиридин, пиримидин, хинолин (бензопиридин) и пурин.

Характерной особенностью пятичленных гетероциклических соединений является одновременное сочетание у них свойств как ароматического соединения, так и диена. Склонность к реакциям того и другого типов, однако, у них различна и связана с природой гетероатома. Так, “ароматические” свойства убывают в ряду: тиофен > пиррол > фуран. При этом их ароматические системы менее устойчивы, чем у бензола.

При нахождении гетероатома в кольце он взаимодействует с его электронной системой по двум направлениям. Как более электроотрицательные элементы, азот, сера и кислород, оттягивают электронную плотность с кольца по индуктивному эффекту, распространяющемуся по системе s - связей. Однако решающий вклад вносит мезомерный эффект, имеющий в каждом из этих случаев противоположное индуктивному эффекту направление. Таким образом, молекула пятичленного гетероциклического соединения становится поляризована, где “положительным” центром поляризации служит гетероатом. Электрические моменты диполей убывают в том же порядке, что и ароматические свойства. Наиболее электроотрицательный кислород имеет меньшую склонность к обобществлению своей пары электронов в ароматической системе, поэтому фуран обладает наименьшими ароматическими свойствами в ряду тиофен-пиррол-фуран.

Меньшая устойчивость ароматических систем у пятичленных гетероциклов объясняется двойственной природой np -электронной пары гетероатома, несоответствием валентных углов внутри цикла значению 120 градусов, характерному для sp2 -гибридизованного атома углерода, а также сильной поляризацией связи углерод-гетероатом. В результате наибольшая электронная плотность сосредоточена на ближайших к гетероатому атомах углерода (a - положения). На удаленных от него b - атомах углерода электронная плотность ниже. Все это предопределяет химические свойства соединений этого класса. Пятичленные гетероциклы в целом легче вступают в реакции электрофильного замещения, по сравнению с незамещенным бензолом. Замещение проходит по положению 2, если оно занято, замещаются атомы у третьего атома углерода

Совершенно иначе сказывается наличие гетероатома (азота) в шестичленном цикле пиридина. Неподеленная пара электронов азота не участвует в образовании ароматической системы, поэтому, в отличие от пиррола, пиридин проявляет выраженные основные свойства, а в отличие от бензола, его ароматическая система обеднена электронной плотностью вследствие проявления отрицательного индуктивного эффекта азота. Поэтому пиридин вступает в реакции электрофильного замещения в значительно более жестких условиях, чем незамещенный бензол, и в положения 3 относительно азота. Одновременно для пиридина характерны реакции нуклеофильного замещения, идущие с большей легкостью, нежели у незамещенного бензола, по тем же причинам.

Гетероциклические соединения чрезвычайно широко распространены в живой природе. Так, гетероциклы семейств пурина и пиримидина являются неотъемлемой частью нуклеиновых кислот, ответственных за хранение и передачу наследственной информации. Взаимодействие пуриновых и пиримидиновых производных по системе водородных связей лежит в основе процессов репликации, транскрипции и трансляции, основ функционирования любой живой клетки.

В технике и в промышленности гетероциклические соединения находят применение в качестве растворителей (тетрагидрофуран, пиридин), компонентов красителей, являются важными компонентами очень многих синтетических лекарственных средств, исходными соединениями при синтезах целого ряда важных химических соединений.

Химические свойства

Пятичленные ароматические гетероциклы и их производные

Как уже было отмечено, устойчивость ароматической системы убывает в ряду: Тиофен > Пиррол > Фуран .

Наименее ароматичный фуран, присоединяя в кислой среде протон по атому кислорода, образует диеновую систему, склонную к полимеризции и осмолению. Поэтому реакции электрофильного замещения в фуране (проходящие настолько же легко, как и в фенолах) проводят в нейтральных и щелочных средах. Так, фуран ацилируется ангидридами кислот в присутствии SnCl 4 , сульфируется пиридинсульфотриоксидом (бескислотный сульфирующий агент, пиридин связывает образующиеся при сульфировании протоны), нитруется ацетилнитратом:

Галогенирование фурана галогенами приводит к замещению всех четырех атомов водорода:

Моногалоидные производные получают косвенным путем:

Фуран легко вступает в реакцию Дильса-Альдера с диенофилами (малеиновый ангидрид):

При нагревании с разбавленной соляной кислотой цикл легко раскрывается:

Фурановый цикл приобретает устойчивость при наличии в нем электроноакцепторных заместителей: -NO 2 , -CHO, -COOH, -SO 2 OH, галогены.

Из производных фурана большое значение имеет применяемый в качестве растворителя тетрагидрофуран, получаемый при гидрировании фурана на никелевом катализаторе.

Тиофен по ароматичности наиболее близок к бензолу и для него характерны все реакции электрофильного замещения, протекающие с большей легкостью, чем у незамещенного бензола. Так, одним из способов очистки технического бензола от тиофена является обработка бензола серной кислотой на холоду:

Образующаяся при этом сульфокислота тиофена растворяется в серной кислоте. Тиофен устойчив в сильнокислых средах, но атом серы чувствителен к окислению, поэтому при нитровании тиофена не применяют азотную кислоту, а используют ацетилнитрат (см. фуран).

При галогенировании в тиофене замещаются только 2 атома водорода:

Бромтиофен легко образует магнийорганические соединения, из которых можно получить многие производные тиофена. При восстановлении тиофена получают тетрагидротиофен (тиофан) (I) , последний может быть окислен в сульфоксид (II) или сульфолан (III):

Интерес представляет конденсированное соединение тиофена- бензтиофен, производным которого является кубовый краситель красного цвета- тиоиндиго:

Вследствие наличия значительной доли положительного заряда у атома азота пиррол в большей степени проявляет кислотные свойства, нежели основные. Тем не менее, это все же очень слабая кислота, способная отдавать протон лишь при взаимодействии с очень сильными основаниями:

Отрицательный заряд аниона (I) значительно делокализован:

поэтому в реакциях с галоидными алкилами можно получить как N-замещенные алкилпирролы (при низких температурах):

так и a - алкилпирролы (при повышенной температуре):

Свободный пиррол в отличие от тиофена мало устойчив в кислых средах, также проявляя склонность к полимеризации и окислению. Однако, повышенная электронная плотность в кольце приводит и к большей легкости протекания реакций электрофильного замещения, которые проходят в мягких условиях, подобно фурану.

Пиррол имеет сравнительно высокую температуру кипения (130 о С), которая объясняется структурированием при образовании межмолекулярных водородных связей:

Имидазол, подобно пирролу, также значительно структурирован и имеет еще большую температуру кипения (250 о С):

Электрофильное замещение в кольце имидазола протекает по положениям 4 или 5, в которых электронная плотность намного больше, чем в положении 2. Атомы азота в молекуле имидазола равноценны, благодаря равновесию:

Наличие второго атома азота в кольце значительно понижает в нем электронную плотность, что стабилизирует молекулу в целом. Имидазол не боится кислой среды, а электрофильное замещение протекает значительно труднее, чем в случае с пирролом. Как слабая кислота, имидазол образует металлопроизводные с натрием или реактивами Гриньяра, подобно пирролу. Получают имидазол конденсацией глиоксаля и формальдегида в присутствии аммиака:

Методы получения

Фуран получают в промышленных масштабах из фурфурола, каталитическим декарбоксилированием:

Сам фурфурол получают кипячением с разбавленными кислотами пятиатомных углеводов (пентоз), которые в больших количествах содержатся подсолнечной шелухе, кукурузных початках, отрубях и др.

Тиофен получают циклизацией бутана или бутилена в парах серы при 700 оС:

Пиррол (в переводе означает “красное масло) получают пиролизом аммонийной соли слизевой кислоты:

Или восстановлением сукцинимида цинковой пылью:

Ю. К. Юрьев открыл реакции взаимопревращений пятичленных гетероциклов, которые также применяют с целью их получения. Реакция идет в токе сероводорода, аммиака и воды, при высоких температурах, над окисью алюминия:

Шестичленные ароматические гетероциклы и их производные

Распределение электронной плотности по атомам пиридинового кольца показано на схеме:

Молекула пиридина поляризована и отрицательный центр поляризации сосредоточен на атоме азота. Вследствие этого, как уже было отмечено ранее, электрофильное замещение в пиридине протекает значительно труднее, чем в незамещенном бензоле, а нуклеофильное- легче, особенно при взаимодействии с сильными основаниями:

Так, сульфирование пиридина пиросерной кислотой протекает при 250 о С в бета-положение, нитрование нитратом калия в азотной кислоте также проходит с трудом, только при 350 о С и с выходом 15%, в то время как реакция с амидом натрия идет при сравнительно небольшом нагревании.

Атом азота в пиридине устойчив по отношению к окислителям, поэтому алкилпиридины легко окисляются до пиридинкарбоновых кислот:

Однако, под действием перекисей, пиридин легко превращается в окись пиридина:

Последняя легко подвергается реакциям электрофильного замещения, с образованием замещенных, подобно активированным электронодонорными заместителями производным бензола:

На схеме отчетливо видно, каким образом в окиси пиридина кольцо активировано к электрофильному замещению, притом, во 2-м и 4-м положениях.

Это важный способ получения производных пиридина, которые не могут быть получены путем прямого замещения. После реакции замещения окись восстанавливают в пиридин диметилсульфоксидом.

Из бензозамещенных имеет практическое значение 2,3-бензопиридин или хинолин. Хинолин получают из каменноугольной смолы (как и сам пиридин), либо синтезируют из анилина и глицерина, в присутствии серной кислоты и окислителя- нитробензола (синтез Скраупа ). Из глицерина получается участвующий далее в реакции акролеин :

НО-СН 2 -СН(ОН)-СН 2 -ОН + H 2 SO 4 --> CH 2 =CH-CHO + 2 H 2 O

Для пиридинового кольца хинолина характерны все реакции самого пиридина, однако реакции электрофильного замещения идут в бензольном кольце, в положениях 5 или 8:

При взаимодействии с окислителями (Cr 2 O 4 2- , в кислой среде, при нагревании) разрушается бензольное кольцо хинолина:

Хинолин применяется как высококипящий растворитель, а также для синтеза лекарственных препаратов и красителей.

Пиримидин, отличающийся от пиридина наличием двух атомов азота в кольце, по положениям 1 и 3, имеет больший частичный положительный заряд в положениях 2, 4 и 6, и меньший- в положении 5, поэтому он инертен к электрофильным атакам:

По этой же причине пиримидин устойчив к действию окислителей. Хорошая растворимость в воде объясняется образованием водородных связей при участии атомов азота.

Производные пиримидина: цитозин (I), тимин (II) и урацил (III) являются важнейшими компонентами нуклеиновых кислот, неотъемлемыми частями любой живой материи:

Конденсированное производное имидазола и пиримидина (пурин, I)- так же основоположник азотистых оснований, важнейших компонентов нуклеиновых кислот: аденина (II) и гуанина (III):

Алкалоиды

Алкалоиды- группа веществ, основу которых составляют азотистые основания, извлекаемые из растений и оказывающие сильное физиологическое действие на организм млекопитающих, обычно на нервную систему. Благодаря сильному физиологическому действию эта группа веществ приобрела важное значение в виде лекарств и многие алкалоиды применялись для этих целей еще до их индивидуального выделения и установления структуры- просто в виде настоек растений. Еще раньше соки алкалоидоносных растений использовались в качестве сильных ядов. Алакалоидоносными растениями являются в основном растения нескольких семейств: пасленовых, лютиковых, маковых, мореновых, сложноцветных и некоторых других. Часто один вид растений содержит несколько алкалоидов. В растениях алкалоиды связаны в соли, образованные кислотами –яблочной, винной, лимонной и т.д.

Алкалоид пилокарпин был выделен (Арди, 1895) из листьев Pilicarpus Jaborandi , произрастающего в Африке, и нашел применение в борьбе с глаукомой, заболеванием глаз, связанным с повышением внутриглазного давления:

Кониин (главный алкалоид болиголова, сильный яд) представляет собой альфа-пропилпиперидин:

В высохшем соке, выделенном из надрезов на головках мака (опий), имеется алкалоид папаверин , строение которого установил Гольдшмидт. Папаверин находит широкое применение в медицине, как сосудорасширяющее средство:

В соке недозрелых головок мака находятся близкородственные по строению алкалоиды- морфин и кодеин :

Иохимбин - алкалоид коры африканского растения корианте иохимбе - находится в этой коре вместе с рядом его изомеров. Компонент пищевых добавок «Гингко-Форте» и «Гингко-Билоба». Родственный ему резерпин -алкалоид индийского растения Раувольфия змеиная

Др. элементов (гетероатомов). Наиб. значение имеют Т.е., в цикл к-рых входят N, О, S. К ним относятся мн, прир. ; они входят в виде структурных фрагментов в нуклеиновых к-т, и др. Гетероциклические соединения-самый многочисленный класс орг. соед., включающий ок. 2 / 3 всех известных прир. и синтетич. орг. .

Номенклатура. Согласно правилам номенклатуры , для важнейших гетероциклических соединений сохраняются их тривиальные назв., напр. (ф-ла I), (II), (III). Систематич. назв. моноциклич. Т.е., содержащих в цикле от 3 до 10 , образуют путем сочетания приставок, обозначающих гетероатомы (N-аза, О-окса, S-тиа, Р-фосфа и т. п.), с корнями, к-рые для основных гетероциклических соединений приведены в таблице. Степень ненасыщ. гетероцикла отражается в назв. с помощью корней или приставок "дигидро" (присоединены два ), "тетрагидро", "пергидро" и т.д. Примеры систематич. назв.: (IV), тиирен (V), тает (VI), 1,3-диоксолан (VII), пергидропиримидин (VIII).

Для гетероциклических соединений с 11 и более членами в цикле, мостиковых и нек-рых конденсиров. систем используется "а"-номенклатура, по правилам к-рой первая составная часть назв. обозначает гетероатом, а вторая-назв. , к-рое м. б. образовано, если считать, что в ф-ле гетероциклического соединения все гетероатомы заменены на С, группы СН или СН 2 , напр. 1,5-диазабицикло (Xill). Для названия гетероциклических соединений этого типа используют также традиционные назв., напр. пентадеканолид (XIV), 18-краун-6-эфир (XV).

КОРНИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ СОСТАВЛЕНИИ НАЗВАНИЙ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ПО НОМЕНКЛАТУРЕ

Химические свойства. Для 3- и 4-членных гетероциклических соединений характерна легкость раскрытия напряженного цикла. 5- и 6-членные ненасыщ. гетероциклы (наиб. многочисл. тип гетероциклических соединений), замкнутая сопряженная система связей к-рых включает (4м + 2) , обладают ароматич. характером (правило Хюккеля) и наз. гетероароматич. соединениями. Для них, как и для бензоидных ароматич. соед., Наиб. характерны р-ции замещения. При этом гетероатом играет роль "внутренней" ф-ции, определяющей ориентацию, а также активирующее или дезактивирующее влияние на кольцо к действию разл. .

Гетероароматич. соед. подразделяют на я-избыточные идефицитные. К первым относят 5-членные гетероциклические соединения с одним гетероатомом, в к-рых секстет делокализован между пятью цикла, что обусловливает их повыш. по отношению к электроф. агентам. Кдефицитным относят 6-членные гетероциклы с шестью , к-рые распределяются, как и в случае , между шестью кольца, но один или неск. из них - гетероатомы с большей, чем у , . Такие соед. напоминают по реакц. способности производные

Лекция № 15

соединения

План

1. Классификация.
2. 
   одним гетероатомом.
3. 
   одним гетероатомами.
4. 
   атомами азота.

Лекция № 15

Биологически активные гетероциклические
соединения

План

1. Классификация.
2. Пятичленные азотсодержащие гетероциклы с
   одним гетероатомом.
3. Шестичленные азотсодержащие гетероциклы с
   одним гетероатомами.
4. Пяти- и шестичленные гетероциклы с двумя
   атомами азота.

Гетероциклическими называют соединения, молекулы
которых содержат циклы, включающие наряду с атомами углерода один или несколько
гетероатомов. Гетероциклы – самый многочисленный класс органических соединений,
включающий около 2/3 всех известных природных и синтетических органических
веществ. К гетероциклам относятся многие алкалоиды, витамины, природные
пигменты. Они являются структурными фрагментами молекул нуклеиновых кислот и
белков. Более 60% наиболее известных и широко употребляемых лекарственных
препаратов являются гетероциклическими соединениями.

1. Классификация

Гетероциклы классифицируют по следующим основным признакам:

• по природе и числу гетероатомов;
• по размеру цикла;
• по степени ненасыщенности.

Наибольшее распространение в
природе имеют пяти- и шестичленные гетероциклы, содержащие в качестве
гетероатомов азот, а также кислород и серу.

По степени ненасыщенности различают насыщенные, ненасыщенные и ароматические
гетероциклы. Гетероциклы неароматического характера по своим свойствам сходны с
соответствующими ациклическими соединениями (аминами, амидами, простыми и
сложными эфирами и т.д.). 5- и 6-членные гетероциклы, замкнутая сопряженная
система которых включает (4n + 2) электрона, обладают ароматическим характером
(см. лек. №2). Такие соединения по свойствам родственны бензолу и относятся к
ароматическим гетероциклическим соединениям. Для них, как и для бензоидных
систем, наиболее характерны реакции замещения. При этом гетероатом выполняет
роль “внутренней” функции, определяющей скорость и направление реакций
замещения.

Именно ароматические гетероциклические соединения широко распространены в
природе. Далее будут рассмотрены азотсодержащие ароматические гетероциклы.

2. Пятичленные азотсодержащие гетероциклы с одним
гетероатомом

Пиррол

Пиррол – 5-членный ароматический гетероцикл с одним атомом азота.

Ароматическая система пиррола включает 6 p -электронов:
четыре p -электрона от двойных связей и два – от гетероатома.

Атом азота с неподеленной парой электронов
действует как донор, повышая электронную плотность на атомах углерода цикла.
Поэтому пиррол относят к p -избыточным гетероциклам.

Химические свойства

Химические свойства пиррола определяются наличием ароматической системы и
полярной связи N-H.

Кислотно-основные свойства

Неподеленная пара электронов азота является частью ароматического секстета
электронов, поэтому пиррол практически лишен основных свойств (). Сила пиррола как основания не может
быть точно определена, так как он является ацидофобным соединением и
полимеризуется под действием кислот.



В то же время, наличие полярной связи N-H
обуславливает слабые кислотные свойства пиррола (pK a =16,5).



Реакции электрофильного
замещения

Пиррол, как p -избыточный гетероцикл, легко вступает в реакции электрофильного замещения.
Активность пиррола по отношению к электрофилам выше, чем у бензола, и близка к
активности анилина и фенола. Электрофильное замещение направляется
преимущественно в положение 2. Из-за ацидофобности пиррола
S E -реакции проводятся в
отсутствии кислот.




пиррола.

Тетрапиррольные соединения содержат ароматический макроцикл порфин , включающий четыре пиррольных кольца.

Замещенные порфины называют порфиринами . В виде комплексов с
металлами порфирины и частично гидрированные порфирины входят в состав важных
природных соединений – гема (простетической группы гемоглобина –
содержащегося в эритроцитах основного белка дыхательного цикла, переносчика
кислорода от органов дыхания к тканям), зеленого пигмента растений хлорофилла, витамина В 12 .



Индол

Индол – ароматическое гетероциклическое соединение, содержащее
конденсированные бензольный и пиррольный циклы.



Химические свойства

Химические свойства индола аналогичны свойствам пиррола. Он практически не
обладает основными свойствами, ацидофобен, является слабой NH-кислотой.
Активно вступает в реакции электрофильного замещения, при этом заместитель
вступает в положение 3 пиррольного кольца.



Биологически активные производные
индола.

Триптофан – незаменимая (не
синтезируется в организме человека) аминокислота, входящая в состав животных и
растительных белков.



Серотонин – биогенный амин,
продукт метаболизма триптофана. Обладает высокой биологической активностью,
является нейромедиатором головного мозга.



Триптамин – токсичный биогенный
амин, продукт декарбоксилирования триптофана.



Индольные алкалоиды. Алкалоиды –
гетероциклические азотсодержащие основания растительного происхождения,
обладающие ярко выраженным физиологическим действием. Индольное кольцо входит
в состав многих алкалоидов – резерпина (содержится в растениях рода
раувольфия; используется как успокаивающее и понижающее кровяное давление
средство), стрихнина (содержится в семенах растения чилибухи; используется как
тонизирующее средство), лизергиновой кислоты (алкалоид спорыньи; диэтиламид
лизергиновой кислоты — ЛСД — сильное галлюциногенное средство).

3. Шестичленные азотсодержащие гетероциклы с одним
гетероатомами.

Пиридин

Пиридин – 6-членный ароматический гетероцикл с одним атомом азота.

Ароматическая система пиридина включает 6 p -электронов и
подобна ароматической системе бензола: каждый атом цикла подает в ароматический
секстет один р-электрон. Неподеленная пара электронов азота в силу своей
пространственной ориентации в сопряжении не участвует

Атом азота действует как акцептор, понижая
электронную плотность на атомах углерода цикла. Поэтому пиридин относят к p -дефицитным гетероциклам.

Химические свойства

Химические свойства пиридина определяются наличием ароматической системы и
основного атома азота.

Основные и нуклеофильные свойства.

Пиридин проявляет слабые основные свойства (=5,23) за счет неподеленной пары электронов
азота и с кислотами образует соли пиридиния.

Атом азота пиридина проявляет также
нуклеофильные свойства и алкилируется алкилгалогенидами с образованием солей
алкилпиридиния.

Соли алкилпиридиния легко взаимодействуют с
нуклеофильными реагентами, в том числе с комплексными гидридами металлов
(NaBH 4 ), с образованием продуктов
присоединения. Подобные процессы лежат в основе механизма действия кофермента
НАД + (см. лек. № 19).

Реакции электрофильного замещения

Реакции электрофильного замещения для пиридина
идут с большим трудом, что обусловлено p -дефицитностью ядра и способностью атома азота
образовывать соли с протонными кислотами и комплексы с кислотами Льюиса, что еще
больше уменьшает нуклеофильность ядра. По способности к электрофильному
замещению пиридин напоминает нитробензол. Атака электрофилами идет по положению
3.

Реакции нуклеофильного замещения

Наиболее характерными для пиридина являются реакции нуклеофильного замещения,
которые идут по положениям 2 и 4. Примерами таких реакций является
взаимодействие пиридина с амидом натрия (реакция Чичибабаина) и со щелочами.

Окисление и восстановление

Цикл пиридина устойчив к действию окислителей. Алкилпиридины окисляются с
образованием пиридинкарбоновых кислот.

Пиридин гидрируется в жестких условиях с
образованием насыщенного гетероцикла – пиперидина.

Соли алкилпиридиния легко восстанавливаются
комплесными гидридами металлов (см. выше).

Биологически активные производные
пиридина.

Никотиновая кислота (см. выше) и
ее амид — никотинамид — две формы витамина РР. Никотинамид является
составной частью ферментативных систем, ответственных за
окислительно-восстановительные процессы в организме. Диэтиламид никотиновой
кислоты – кордиамин – эффективный стимулятор центральной нервной
системы.

Пиридоксин и пиридоксаль – различные
формы витамина В 6 ,
предшественники кофермента пиридоксальфосфата , участвующего в процессах
синтеза аминокислот из кетокислот путем трансаминирования (см. лек. №16).

Никотинамиадениндинуклеотид – кофермент, участвующий в процессах окисления и восстановления, связанных с
переносом гидрид-аниона (см. лек. №19).

Пиридиновые алкалоиды. Я дро пиридина и пиперидина входит в состав
многих алкалоидов – никотина и анабазина (алкалоиды, содержащиеся в листьях
табака; чрезвычайно токсичны, используются как инсектициды), атропина
(содержится в растениях семейства пасленовых; высокотоксичен; применяется в
медицине как средство, вызывающие расширение зрачка), кокаина (содержится в
листьях коки; стимулирует и возбуждает нервную систему, известен как одно из
первых местноанестезирующих и наркотических средств).

Хинолин и
изохинолин

Хинолин и изохинолин – ароматические гетероциклические соединения, содержащие
конденсированные бензольный и пиридиниевый циклы.

Химические свойства

Химические свойства хинолина и изохинолина аналогичны свойствам пиридина. Они
обладают основными и нуклеофильными свойствами и образуют соли при
протонировании сильными кислотами и при алкилировании алкилгалогенидами. Реакции
электрофильного замещения протекают по наименее электронодефицитному бензольному
кольцу и направляются в хинолине в положения 6 и 8. Нуклеофильные реагенты
атакуют пиридиниевый цикл хинолина в положение 2.

При каталитическом гидрировании хинолина в
первую очередь затрагивается пиридиниевый цикл. При окислении разрушается
бензольный цикл и образуется 2,3- пиридиндикарбоновая кислота.

Биологически активные производные хинолина
и изохинолина.

8-Гидроксихинолин и его производные – 8-гидрокси-5-нитрохинолин
(5-НОК) и 8-гидрокси-7-иод-5-хлорхинолин (энтеросептол ) – обладают
сильным бактерицидным действием и используются как противовоспалительные и
антисептические средства.

Действие этих препаратов основано на образование
прочных хелатных комплексов с ионами металлов. Таким образом происходит
связывание микроэлементов, необходимых для жизнедеятельности бактерий.

Хинин — алкалоид коры хинного
дерева, эффективное противомалярийное средство.

Алкалоиды опия: морфин — сильнейшее болеутоляющее средство,
наркотик; папаверин — спазмолитическе и сосудорасширяющее средство.

4. Пяти- и шестичленные гетероциклы с
двумя атомами азота.

Имидазол.
Пиразол.

Имидазол и пиразол – 5-членные ароматические гетероциклы, содержащие два
атома азота.



Ароматические системы имидазола и пиразола
включают по 6 p -электронов. При этом один из атомов азота цикла подает в ароматическую
систему один р-электрон (пиридиниевый атом азота), другой атом азота –
неподеленную пару электронов (пиррольный атом азота).

Имидазол и пиразол содержат в молекуле
кислотный центр (связь N-H) и основный центр (пиридиниевый атом азота) и
являются амфотерными соединениями. При этом основные свойства преобладают над
кислотными.



В результате присутствия в молекуле
одновременно кислотного и основного центров имидазол и пиразол ассоциированы
за счет образования межмолекулярных водородных связей.

Следствием такой ассоциации являются высокие
температуры кипения и быстрый водородный межмолекулярный обмен между
пиррольным и пиридиниевым атомами азота, который в случае замещенных
гетероциклов приводит к существованию таутомеров.



Таутомерные формы быстро превращаются друг в
друга и не могут быть выделены в индивидуальном состоянии.

Особый вид таутомерии характерен для
5-гидроксипиразолов (пиразолонов-5). В растворе они существуют в виде
равновесной смеси гидроки-(I) и оксо-(II,III) таутомерных форм.



В кристаллическом состоянии наиболее устойчива
форма II.

Биологически активные производные
имидазола и пиразола.

Гистидин — a -аминокислота, входящая в
состав многих белков, в том числе гемоглобина; в составе ферментов
осуществляет кислотный и основной катализ за счет амфотерных свойств
имидазольного цикла.



Гистамин – биогенный амин,
продукт декарбоксилирования гистидина; обеспечивает аллергические реакции
организма.



Производные пиразолона-5 — антипирин,
амидопирин, анальгин – ненаркотические анальгетики, жаропонижающие и
противовоспалительные средства.



Пиримидин

Пиримидин – 6-членный ароматический гетероцикл с двумя атомами азота.

Ароматическая система пиримидина включает 6 p -электронов и
подобна ароматической системе пиридина: каждый атом цикла, в том числе и оба
атома азота, подают в ароматический секстет один р-электрон.

Химические свойства пиримидина подобны
свойствам пиридина. Пиримидин является более слабым основанием, чем пиридин,
за счет электроноакцепторного влияния второго атома азота (=1,3). Снижение, по сравнению с
пиридином, электронной плотности на атомах углерода кольца приводит к
инертности пиримидина по отношению к электрофильным реагентам и окислителям.
Реакции нуклеофильного замещении и восстановления в ядре пиримидина, напротив,
протекают легче, чем в пиридине.

Биологически активные производные
пиримидина.


аминопроизводные пиримидина.



Урацил, тимин и цитозин – нуклеиновые основания; входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов,
нуклеиновых кислот. Существуют в таутомерных оксо- и гидроксиформах, переходы
между которыми осуществляются за счет миграции протона между кислородом и
азотом кольца.



Наиболее стабильными являются оксо-форма для
цитозина и диоксо-формы для урацила и тимина.

Оксо-формы нуклеиновых оснований образуют
прочные межмолекулярные водородные связи.



Ассоциация такого типа играет важную роль в
формировании структуры ДНК.

Барбитуровая кислота и ее производные – барбитураты (веронал, люминал) – снотворные и противосудорожные
средства.



Тиамин (витамин
В 1 ) содержит два гетероцикла –
пиримидин и тиазол.

Тиамин является предшественником кофермента
кокарбоксилазы, принимающего участие в декарбоксилировании a -кетокислот и синтезе
кофермента А.

Пурин

Пурин – ароматическое гетероциклическое соединение,
содержащее конденсированные пиримидиновый и имидазольный циклы.

Пурин, подобно имидазолу, существует в виде двух
таутомерных форм. Более стабильной является форма с атомом водорода в положении
7 .

Пурин является амфотерным соединением и образует
соли с сильными кислотами (по атому азота имидазольного цикла) и щелочными
металлами (по NH-группе). При действии алкилирующих реагентов (метилиодид,
диметилсульфат) дает 9-N-алкилпроизводные. Реакции замещения у атомов углерода
ароматического кольца характерны только для замещенных пуринов.

Биологически активные производные
пурина.

Важную биологическую роль играют гидрокси- и
аминопроизводные пурина.

Аденин и гуанин — нуклеиновые основания;
входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов, в том числе нуклеотидных коферментов,
нуклеиновых кислот.

Для аденина известны две таутомерные формы,
являющиеся результатом миграции протона между атомами азота имидазольного цикла.
У гуанина, кроме того, существуют таутомерные гидрокси- и оксоформы.

Стабильными таутомерными формами гуанина
являются оксо-формы.

Гидроксипурины – гипоксантин, ксантин,
мочевая кислота – продукты метаболизма пуриновых оснований.

Для них, как и для гуанина, характерны
таутомерные превращения между гидрокси- и оксо-формами. Наиболее стабильными
являются оксо-формы.

Мочевая кислота – конечный продукт метаболизма
пуриновых соединений в организме. Она выделяется с мочой. Соли мочевой кислоты – ураты – откладываются в суставах при подагре, а также в виде почечных
камней.

In vitro аденин и гуанин могут быть превращены
соответственно в гипоксантин и ксантин дезаминированием под действием азотистой
кислоты.

Такие превращения пуриновых оснований в составе
нуклеиновых кислот приводят к мутациям.

Пуриновые алкалоиды – кофеин, теофиллин,
теобромин – метилированные по азоту производные ксантина; содержатся в чае,
кофе, какао-бобах.

Кофеин – эффективное средство, возбуждающее
центральную нервную систему и стимулирующее работу сердца. Теофиллин и теобромин
менее эффективны, однако обладают сильными мочегонными свойствами.

М.И. Антонова, а.С. Берлянд

БИООРГАНИЧЕСКАЯ химия

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Москва 2010

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Московский Государственный медико-стоматологический университет» федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию российской федерации

Кафедра общей и биоорганической химии

М.И. Антонова, А.С. Берлянд

БИООРГАНИЧЕСКАЯ химия

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Учебное пособие по биоорганической химии

для самостоятельной работы студентов

стоматологических факультетов медицинских вузов

Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 060105(040400) - «Стоматология»

Москва 2010

ББК 24.1 я 73

УДК 546 (075.8)

Рецензенты:

зав. кафедрой органической химии ММА им. И.В. Сеченова, д. х. н., профессор Н.А. Тюкавкина,

зав. кафедрой фармакологии МГМСУ,

д.м.н., профессор А.Г. Муляр

М.И. Антонова, А.С. Берлянд. Биоорганическая химия, часть VI. Учебное пособие. М., МГМСУ, 2010, 63с.

Под редакцией профессора А.С. Берлянда

Настоящее учебно-методическое пособие посвящено соединениям, объединенным под общим названием «Гетероциклические соединения». В пособии изложен теоретический материал, разобран ряд эталонных задач, а также приведены вопросы и задачи для самостоятельной работы студентов. Пособие рекомендуется использовать студентам стоматологических, лечебных и педиатрических факультетов медицинских вузов Российской Федерации для подготовки к занятиям по биоорганической химии.

ББК 24.1 я 73

© МГМСУ, 2010

© М.И. Антонова, А.С. Берлянд. 2010.

Гетероциклические соединения

1. Общая характеристика.

Гетероциклическими называют соединения циклического строения, содержащие в цикле не только атомы углерода, но и атомы других элементов (гетероатомы).

Гетероциклические соединения – самая распространенная группа органических соединений. Они входят в состав многих веществ природного происхождения, таких как нуклеиновые кислоты, хлорофилл, гем крови, алкалоиды, пенициллины, многие витамины. Гетероциклические соединения играют важную роль в процессах метаболизма, обладают высокой биологической активностью. Значительная часть современных лекарственных веществ содержит в своей структуре гетероциклы.

2. Классификация и номенклатура гетероциклических соединений.

2.1. Классификация.

Для классификации гетероциклических соединений используют следующие признаки.

по размеру цикла гетероциклические соединения бывают чаще всего трех-, четырех-, пяти-, шести- и семичленными:

по типу элемента , входящего в состав цикла, это главным образом соединения с атомами азота, кислорода или серы:

по числу гетероатомов , входящих в цикл, наиболее распространены гетероциклы с одним и двумя гетероатомами, но известны соединения и с четырьмя атомами в одном цикле:

по природе и взаимному расположению нескольких гетероатомов возможны разнообразные комбинации (например, N и S, N и O и т.д.), причем гетероатомы могут занимать различные положения относительно друг друга:

по степени насыщенности гетероциклы могут быть ароматическими, ненасыщенными и насыщенными:

Химия ароматических гетероциклов изучена наиболее подробно. Полностью или частично насыщенные гетероциклы в силу особенностей их химических свойств рассматриваются, как правило, не как гетероциклические соединения, а как циклические аналоги тех или иных алифатических соединений (простые эфиры, сульфиды, вторичные амины).

по числу циклов различают моноциклические, полициклические (главным образом, конденсированные) системы. Число циклов и их типы могут быть самыми различными: